Les deficits en α-cetoglutarate deshydrogenase (α-KGD), succinate deshydrogenase et fumarase sont les seuls desordres connus du cycle de Krebs chez l'homme. L'α-KGD est composee de trois sous-unites E 1 , E 2 , E 3 . Un deficit en E 3 a ete observe chez quelques patients, il se caracterise par l'atteinte simultanee de l'α-KGD, de la pyruvate deshydrogenase (PDH) et de la deshydrogenase des acides amines ramifies. Trois garcons nes a terme de parents cousins germains ont presente immediatement apres la naissance une hypotonie et une acidose lactique, puis ils ont developpe une hypotonie axiale severe avec une rigidite des membres et des mouvements choreoathetosiques, contrastant avec une activite de relation normale. Le scanner cerebral montrait une atrophie corticale moderee. Le deces est survenu a l'age de 30 mois. Il existait une hyperlactacidemie permanente (2,8-6,1 mM) avec un rapport lactate/pyruvate eleve (23-46) et une hypercetonemie postprandiale (0,4-0,6 mM) contrastant avec un rapport β-hydroxybutyrate/acetoacetate normal. L'elevation permanente du glutamate sanguin associee a l'excretion transitoire d'acide α-cetoglutarique dans les urines a fait evoquer un deficit en α-KGD. L'activite α-KGD est tres deficitaire dans les fibroblastes en culture. L'activite de la sous-unite E 3 est deficitaire (25 % des controles), malgre l'absence de d'accumulation d'acides amines ramifies dans le plasma. L'activite de la sous-unite E 1 est normale. Les ARNm isoles a partir des fibroblastes ont subi une reverse transcription et l'ADNc de E 3 a ete sequence en totalite. Il existe une substitution homozygote de la base A en G (nucleotide 1494) localisee dans l'exon 13 du gene codant pour E 3 , entrainant la creation d'un site de restriction Bpml et l'abolition d'un site de restriction Bfal. Cette mutation entraine la substitution d'une arginine en glycine (acide amine 447) dans un domaine fortement conserve de la proteine. L'analyse de restriction de l'ADN montre que les parents sont heterozygotes pour cette mutation, qui est absente chez 100 teoins. La responsabilite de cette mutation dans le deficit enzymatique est actuellement etudiee par transfection de l'ADNc mute et sauvage dans E coli. Il s'agit donc d'une nouvelle description de deficit en E 3 (avec absence d'accumulation d'acides amines ramifies et une activite de la PDH = 60 %) et de la deuxieme famille pour laquelle est rapportee une analyse moleculaire.